新疆医院
前言心房颤动（简称房颤）是临床上最常见的心律失常之一。房颤的存在不仅可以影响患者的心脏功能，还可以导致脑卒中，明显增加患者的致残率和死亡率。目前来看，我国已经步入老龄化社会，心血管疾病的发生率显著增加。房颤的发生和增龄存在相关性，因此，目前房颤的发病率也在逐年上升，在大于80岁人群中约为10％，给家庭和社会造成了沉重的经济压力。特别是房颤所致的脑栓塞(缺血性脑卒中)使患者致残致死率明显升高。房颤的主要并发症是引起栓塞事件,大多由左心房的血栓脱落引起脑动脉栓塞所致。而且随着年龄的增加，发生率显著增加，Framingham研究结果显示，与房颤相关的脑卒中几乎一半发生在大于75岁的患者中。因此，在临床上对于房颤的抗栓治疗成为日益受到重视。房颤患者的血栓栓塞的危险分层以及抗栓治疗药物的使用和管理也是目前临床 房颤的发生和年龄有关，高龄已成为房颤的独立危险因素。有研究显示在普通人群中，房颤患病率为0.4％，而在年龄大于75岁人群中，房颤患病率高达10％。Feinberg等发现房颤患者的平均年龄为75岁。也有研究显示60岁以后，房颤发病率平均每10年增加1倍。Framingham研究发现65岁人群房颤的发病率为4％左右，到75岁时高达15％。房颤发病率在性别上也有差异，男性易发，30～39岁的男性房颤发病率为0.2％，而到80～89岁则升至23％，但女性的发病率仅是同年龄段男性的1/2。合并房颤后心脏死亡率增加2倍。如无适当抗凝脑卒中高达5倍。孤立性房颤缺血性脑卒中的危险增加仅发生在60岁以上的患者。房颤是目前因心律失常而住院的最常见原因，仅在美国大约有多万慢性房颤患者。性别本身对房颤发生率的影响不大，但构成房颤病因的基础疾病的性别差异决定了房颤的发生率的不同。如风湿性心脏病(风心病)二尖瓣狭窄病人以女性多见，由二尖瓣狭窄引起的房颤当然以女性为多。
二、房颤患者血栓形成的机制慢性房颤的心房有功能的组织被纤维所替代，窦房结和结间束可有损坏，窦房结可有阻塞。房颤发作以后左右心房会逐渐扩大，半数病人会有左房内压力升高。如果窦性心律得到恢复，此压力可降低，心房也会缩小，其原因是由于房颤时心脏顺应性减退，心室舒张时间缩短，促使心房内压力增加所致。房颤对血流动力学有很大影响，房颤发作时仅有频率极快且无规律的电活动，失去了心房正常的机械功能。房颤时，心房的贮备功能及主动收缩的动力功能丧失，仅保留了其导管功能，血液只是在心室舒张时被动地吸进心室。心率增快，充盈时间缩短，心输出量减少。当心室率≥次/min，心输出量明显减少使血压下降，诱发或加重心衰。房颤也会通过快速与不规律的心室率影响心功能，长期影响可产生心肌病。
房颤可导致血栓的形成与栓塞发生。远在多年前，Vinchow即提出血管壁、血流和血液成分的异常是血栓形成的三要素。心房颤动时心房有效收缩功能丧失，血液在心房内流速减慢，甚至淤滞有利于血栓的形成。有研究证实房颤本身可导致血小板激活，从而促成血栓形成。血栓多附于心耳、心房栓子脱落可造成栓塞，是老年房颤患者重要的并发症，成为影响老年房颤患者预后的重要因素之一。
三、房颤与脑卒中房颤是中风的独立危险因素。Jorgensen等发现在急性中风患者中，房颤者高达18％，死亡率增加近2倍，随中风患者年龄增加，房颤比例逐步增高，在50岁以下患者中仅占2％，70岁以上为15％，80岁以上为28％，90岁以上高达40％。奥地利中风登记研究发现中风患者中有房颤者占34％，且伴有房颤的患者中肺炎、肺水肿和脑出血的比例及住院死亡率明显高于无房颤患者，临床预后较差。日本有一项对例中风患者的研究表明房颤是严重中风的独立危险因素。虽然有研究表明与房颤相关的中风的发病率，因增加口服抗凝血药物使用和控制血压，在过去5～10年已经下降，但由于房颤发病率不断上升和人口老龄化，预计中风的致残人数将从年的万增长到年的万。
四、房颤血栓栓塞的危险分层房颤血栓栓塞的危险分层常常采用的评分有两种，一种是CHADS2评分，目前应用较为广泛，另一种是后来发展起来的CHA2DS2-VASc评分。二者的临床应用价值稍有差异，选择不同的评分系统可能会对危险分层产生影响，从而会影响抗栓的治疗策略。但两种评分系统在临床上均常使用。由于房颤的血栓栓塞风险是持续存在的，是动态变化的，因此对于房颤的血栓栓塞风险的评估应该定期进行。
1.CHADS2评分系统该评分系统是年ACC/AHA/ESC房颤指南推荐的非瓣膜性房颤患者卒中预防危险评估分级方法。该评分系统是根据患者的临床特点进行赋分，包括是否有近期心衰、高血压、年龄≥75岁、糖尿病（各占1分）和血栓栓塞病史(2分)。最高评分6分。当CHADS2≥2分时，提示患者有较高的血栓栓塞风险，应该抗凝治疗。当CHADS2=1分时，可以口服抗凝药物或阿司匹林。当CHADS2=0时,可不给抗凝治疗。从纳入的指标来看，CHADS2评分相对较简单,便于临床应用，对高危的患者识别率较高，但对中、低危的患者预测能力较弱。有报道显示，根据CHADS2评分判断为低危的患者，其卒中风险高达每年1.9％,而10年的累积风险接近20％,难以称为“低危”患者。因此应用该评分时往往将应该抗凝治疗的患者轻易放过了。
2.CHA2DS2-VASc评分该评分系统是CHADS2评分的改良版，首次由年欧洲心脏学会(ESC)房颤治疗指南推荐。该评分是在CHADS2评分基础上将年龄≥75岁由1分改为了2分,增加了血管疾病（包括心肌梗死、复合型主动脉斑块以及外周动脉疾病）、年龄65~74岁和性别（女性）3个危险因素（各1分）,最高评分为9分。根据CHA2DS2-VASc评分将患者分为低危（0分）、中危（1）分和高危（≥2）,低危者不需抗栓治疗；中危和高危者接受口服抗凝药治疗。
对于CHA2DS2-VASc评分为０分的无脑卒中危险因素的低危患者（如年龄65岁的孤立房颤患者）不推荐抗栓治疗；对于评分1分(中危)的患者，根据患者出血风险评估及自身选择，可考虑给予华法林或新型口服抗凝药物进行抗凝治疗；对于评分≥2分的房颤患者，除有禁忌证者，推荐使用华法林或新型口服抗凝药物（达比加群、利伐沙班、阿哌沙班）进行抗凝治疗。该评分系统对卒中低危患者可能具有较好的血栓栓塞预测价值,能找出真正的低危患者,既能找出低危患者中需抗凝治疗的患者,又能避免对无危险因素的患者进行过度的抗凝治疗。因此，目前ESC和年美国ACCF/AHA/HRS房颤指南均推荐采用CHA2DS2-VASc评分系统。
五、抗栓治疗的出血风险评估房颤具有血栓栓塞风险，同时抗栓治疗也会带来出血的风险。在抗栓治疗之前，应该对其可能的出血风险进行评估。目前比较常用的出血风险评估工具为HAS-BLED评分系统。此系统包括了以下9种危险因素:高血压病(1分)、肾功能异常(1分)、肝功能异常(1分)、既往卒中史(1分)、有出血史或出血倾向(1分)、INR值易波动(1分)、老年≥65岁(1分)、合用阿司匹林或NSAIDs药物(1分)、酗酒(1分)。HAS-BLED评分的意义为:评分0~2分者属于出血低风险患者,评分≥3分时提示患者出血风险增高(年出血风险在6％以上)。结合房颤血栓栓塞危险分层的两种评分系统和抗凝出血危险评估系统可见，出血和血栓栓塞具有很多相同的危险因素,出血风险增高者发生血栓栓塞事件的风险往往也高,但出血风险高不能做为抗栓治疗的禁忌症。但在抗栓治疗的过程中应该加强出血的监测。
六、抗血小板药物预防房颤卒中的应用1.应用现状
目前指南推荐对于房颤患者脑卒中的预防，特别是中、高危人群主要是口服抗凝剂而不是阿司匹林，但是在真实世界中的应用情况却并不乐观。新近Hsu等人做了一项大规模的临床研究，共入选了两个队列研究，其中一个队列包括例正在进行抗栓治疗的中、高危房颤患者，其中有例（38.2％）患者仅服用阿司匹林，而（61.8％）例患者接受华法林或其他口服抗凝剂治疗。另一个队列共包括例中高危患者，有例（40.2％）患者仅口服阿司匹林，有（59.8％）例患者服用抗凝剂治疗。该项研究结果表明，在真实世界中，对中高危房颤患者需要进行口服抗凝剂治疗的患者中有大约1/3的患者选择了阿司匹林治疗。这是美国的应用现状，在中国，应用阿司匹林的情况或许更为普遍。
2.阿司匹林
阿司匹林主要通过脂肪酸环氧酶-1(COX-1)活性部位的位丝氨酸被不可逆地乙酰化，阻止花生四烯酸结合其乙酰化位点，抑制血栓素A2(TXA2)合成，从而产生抗血小板聚集作用。目前指南建议阿司匹林主要用于低位患者的抗栓治疗，比如CHADS2评分或CHA2DS2-VASC评分0-1的患者。对于评分1分的患者，推荐给予阿司匹林治疗，但对于评分0分的患者，不建议给予阿司匹林或抗凝治疗。但是，来自几个研究的数据表明，在CHADS2评分为1分的患者，预防房颤脑卒中风险方面，口服抗凝剂华法林的效果优于阿司匹林，并且不增加出血的风险。Hart等人发表了一项meta分析，该meta分析共纳入29项临床试验，包括名患者，平均年龄71岁，平均随访1.5年。研究结果显示，口服调整剂量的华法林（6项试验，名患者）的患者脑卒中发病风险降低64％（95％CI：49-74％），而口服抗血小板药物（8项试验，人参加）的患者脑卒中风险降低22％（95％CI：6-35％）。因此，采用调整剂量的华法林较抗血小板治疗显的更有效（RR降低39％;95％CI：22-52％）。主要出血事件的发生率很小（每年≤0.3％）。在限于仅阿司匹林的试验分析结果显示，口服阿司匹林和安慰剂组对比，脑卒中的风险只降低了19％（95％CI：1-35％）。该meta分析的结果显示，其中的一项研究（APAF1试验）中表明脑卒中的风险降低42％，该研究可能对meta分析的结果影响较大。此外，在75岁以上的人群，阿司匹林预防中风的作用有限，对严重脑卒中的发生根本没有预防作用。因此在临床上常常用阿司匹林预防房颤卒中的理由是考虑到出血风险的降低。尽管阿司匹林用于房颤卒中的预防被指南推荐，但目前存在两个问题：一是阿司匹林到底有无预防效果？二是，如果有效果，是否剂量依赖？Aguilar和Hart做了一项meta分析比较不同剂量的阿司匹林对房颤病人预防卒中的效果比较，剂量从每天75mg-mg之间，共纳入例患者，结果显示阿司匹林应用并没有明显降低脑卒中和全因死亡的风险。但是，对卒中、心肌梗死或心血管死亡的联合终点事件的发生率明显降低，且没有增加脑出血的风险。研究结果提示阿司匹林的应用降低了非瓣膜性房颤的脑卒中风险，而且和高危房颤人群的效果相似。Sato等人的研究比较了阿司匹林和安慰剂口服对于预防非瓣膜性房颤脑卒中的疗效。该研究共纳入例患者随机分为阿司匹林组和安慰剂组。阿司匹林的剂量为-mg/d，结果发现，阿司匹林组有27例首要终点事件发生，安慰剂组有23例发生，提示阿司匹林应用并不优于安慰剂，因此该实验提前终止。该研究还提示，阿司匹林治疗反而有增加出血风险的可能。该研究最后得出结论，-mg/d的阿司匹林预防房颤脑卒中的效果不明显，安全性较低。
很多的房颤患者合并心脏瓣膜疾病，治疗上联合应用华法林和阿司匹林甚至阿司匹林联合氯吡格雷均未显示明显降低心血管事件的风险，反而会增加潜在的出血风险。ACTIVEA研究比较了阿司匹林联合氯吡格雷和单用阿司匹林对房颤预防脑卒中的疗效。结果显示无论是阿司匹林单用还是联合氯吡格雷，其疗效均不如华法林。基于RE-LY试验，ROCKET-AF试验和ARISTOTLE试验结果（和华法林比较，出血风险明显降低），新型抗凝剂的出现可为非瓣膜性房颤或者是高危的房颤患者（CHADS2评分大于2）患者卒中的预防提供新的选择。但问题是，该研究的结果是否能够推广到低危的老年患者人群（CHA2DS2-VASc评分1分）？尚需要大量的临床证据来证实。
临床研究证实抗栓治疗能使房颤患者降低脑卒中的发生，尽管阿司匹林经常在临床上用来预防血栓栓塞事件，但临床研究证实，其疗效不如华法林。一项关于阿司匹林预防血栓栓塞性脑卒中的荟萃分析显示，阿司匹林使脑卒中危险降低22％，脑卒中年发生率在一级预防中从5.2％降至3.7％，在二级预防中从12.9％降至10.4％，而出血的风险没有增加。但关于华法林一级预防临床试验的荟萃分析显示，在慢性非瓣膜病性房颤患者中，华法林的应用可以使脑卒中的危险降低68％，而出血事件并没有明显增加。二级预防的临床试验也证实华法林的应用使脑卒中的发生率下降66％。
有研究将小剂量华法林和阿司匹林联合应用于房颤预防脑卒中，将INR控制在1.2-1.5，结果显示，和优化剂量的华法林比较（INR2.0-3.0）,其预防效果大打折扣。另外，与阿司匹林比较，使用华法林可使脑卒中危险减少36％。在高龄老人中，华法林对脑卒中的预防同样优于阿司匹林。因此，房颤抗栓指南中建议对于没有高危或中危因素的患者，可以使用阿司匹林mg口服抗栓治疗。而对于有中危以上危险因素的患者仍然推荐华法林治疗。年美国指南和年中国指南均推荐在低危患者中可以使用阿司匹林预防卒中或者不用抗凝治疗。
3.氯吡格雷
单用氯吡格雷预防房颤脑卒中的临床证据不多。ACTIVE研究表明，氯吡格雷单独应用或与阿司匹林合用预防脑卒中的作用均不如华法林，但两者合用优于阿司匹林单独应用，并可使脑卒中发生率减少28％，然而出血的风险也相应增加。
4.抗血小板药物的联合应用
研究已经证实，联合应用不同作用机制的抗血小板药物可以增强抗栓疗效。ESPSII研究显示，对于有过脑卒中或TIA病史的患者，单用阿司匹林可以使脑卒中的风险降低18％，而单用潘生丁可以使脑卒中的风险降低16％。联合应用潘生丁和阿司匹林可以使脑卒中的风险降低37％。可见联合应用抗血小板药物可以明显提高抗栓疗效，使脑卒中的风险明显降低。CURE研究采用阿司匹林联合应用氯吡格雷观察对急性冠脉综合征患者的疗效观察，结果显示二者联合应用明显降低血栓事件，脑卒中的发生也有下降趋势，但出血风险没有明显增加，表明二者合用抗栓疗效增加，且安全性较好。研究中还发现，二者联合应用的抗栓疗效优于单用华法林和（或）阿司匹林。另有研究也显示，在房颤患者中联合应用阿司匹林和氯吡格雷，对血小板功能的抑制方面明显优于单用阿司匹林。也有研究显示，在没有高危因素的房颤患者中，阿司匹林加氯吡格雷和华法林同样安全和有效。但是该研究样本量较小，观察时间相对较短，其结果仍然需要大样本的临床研究来证实。另外，由于冠状动脉内血栓形成的病理生理过程不同于房颤，在房颤患者脑卒中的长期预防中，联合抗血小板治疗是否优于阿司匹林或等价于抗凝治疗，还需要进一步的研究。另外对于有严重动脉粥样硬化的患者，华法林治疗不是预防急性冠状动脉综合征或缺血性脑卒中的首选，而对于有严重动脉粥样硬化的非瓣膜病性房颤患者，氯吡格雷加阿司匹林是否是更好的临床选择也需进一步研究。
5.抗血小板药物联合抗凝剂
抗血小板药物的联合应用（阿司匹林+氯吡格雷）对于血栓事件的发生有明显的预防作用。但在冠心病合并房颤的患者中，阿司匹林联合应用氯吡格雷是否能够预防脑卒中的发生是具有争议的话题。因此有研究建议在冠心病合并房颤的患者中，双联抗血小板治疗联合华法林可以降低脑卒中的发生。新近发表的WOEST试验是一项前瞻性多中心随机对照研究，从荷兰和比利时15家心脏中心纳入例房颤患者，所有患者PCI术后随机分为双联抗栓组(华法林+氯吡格雷)和三联抗栓组(华法林+阿司匹林+氯吡格雷)。随访1年发现，两组出血事件(包括大出血和小出血)发生率分别为19.4％和44.4％。双联抗栓组较三联抗栓组出血事件发生率明显降低，并且双联抗栓并未增加支架血栓、卒中和心肌梗死等缺血性事件的发生率。Lamberts等在真实世界人群中对不同抗栓方案进一步进行比较，研究分析丹麦国家注册队列中例房颤合并心肌梗死或PCI后的患者，发现华法林联合氯吡格雷治疗与三联抗栓治疗相比并未显著增加冠状动脉事件发生率，而前者出血事件发生率较低，但差异未达到统计学意义。从上述临床试验结果来看，氯吡格雷合用华法林在预防血栓事件方面是有效且安全的。
另外新型抗凝剂的出血为临床的应用提供了更多的选择。目前临床证据显示，在稳定性冠心病的房颤患者中使用新型抗凝剂可能使患者获益，达比加群＋阿司匹林或者达比加群＋阿司匹林＋氯吡格雷联用可作为无卒中和短暂性脑缺血的房颤患者冠脉事件的二级预防，这一观点已得到英国国立健康与护理优化研究院（NICE）认可。正在进行的达比加群与阿伐沙班联合抗血小板药物的临床试验将会就安全性和有效性提出一些新的见解。对于ACS或者择期PCI的房颤患者，目前还没有充分证据支持某种新型抗凝剂优于华法林。
七、结语房颤患者脑卒中的发生率随着年龄的增加显著增加，而口服抗凝剂对于中、高危患者脑卒中的预防效果显著，但出血风险也相对增加。对于低危患者，指南推荐应用抗血小板药物进行卒中的预防。但在目前的临床应用过程中，对于中高危患者阿司匹林的应用仍然相当普遍。这也应该引起临床广大医疗工作者的白癜风医院地址北京治疗白癜风的专业医院
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